写于 2018-11-21 10:07:04| 龙8娱乐平台网站| 龙8国际pt官方网站

一个有效的诱饵一个较大的药物分子(左上)的一小块(左下)足以分散细菌防御并允许更大的分子留在细菌内通过使用与抗菌剂一起施用的分子片段,布朗大学的研究人员已经证明当抗菌剂能够留在细胞内时,外排泵一直忙着抽出碎片罗德岛普罗维登斯 - 布朗大学 - 有害细菌已经进化出一些抵抗抗生素的巧妙机制其中一种是药物外排泵 - 蛋白质沿着细菌细胞膜站立起来,识别通过膜的抗菌剂并迅速将它们从细胞中喷出“这些药物外排泵极其成问题,”布朗大学化学副教授Jason Sello说道

“这些药物被抽出来了细菌并且不能达到毒性的临界浓度“Sello和来自布朗的一组研究人员提出了一项新策略,可能有助于将药物偷偷带过外排护卫

新方法利用与抗菌药物一起使用的分子碎片

外排泵一直忙于泵出碎片而抗菌剂能够保持在细胞内“我们基本上使用诱饵,”Sello说“解决医学中的一个重大问题是一个相对简单的想法”Sello和他的同事在ACS杂志上发表的论文中描述了该方法和一些初步实验室结果传染病该论文由研究生Corey Compton和Daniel Carney以及本科Patrice Groomes共同撰写

为了这项研究,Sello和他的团队尝试了一种有前途的新型抗菌药物候选物,称为酰基缩肽或ADEPs

这些化合物已被证明是有效的杀死许多种细菌病原体但通常对细菌的效果较差引起结核病据报道,结核分枝杆菌的ADEP耐药性是由于一个或多个外排泵的存在,Sello和他的团队正在寻求干扰这些泵的方法,以便ADEP可以用于治疗结核病“ADEP外排泵如何运作有两种情况,”Sello说“泵可以识别整个分子或其中的一部分我们认为,如果后一种情况有效,那么一个分子包含最小部分由泵识别的ADEP可以竞争性地干扰ADEP的流出“Sello和他的团队开始合成分子,这些分子是较大的ADEP分子的片段然后将片段与完整的ADEP一起放入含有试管的试管中天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor),结核分枝杆菌的非致病性亲属,在实验室中可以安全使用它们发现其中一个片段 - 分子匹配完整ADEP分子的侧链 - 将ADEP的效力提高4倍以杀死细菌为了确保片段协同ADEP的能力是竞争性干扰外排的结果,研究人员重复了实验一种基因工程的S coelicolor菌株,其中编码外排泵的基因过量表达该菌株对单独的ADEP具有高度抗性然而,当在实验中使用分子诱饵时,该菌株的ADEP易感性显着增加

这是非常清楚的表明诱饵确实干扰了外排泵结核分枝杆菌的后续实验显示了类似的结果事实上,研究小组表明,片段方法比将ADEPs与众所周知的外排抑制剂利血平相结合更有效

在这种情况下让我们感到惊讶的事实是,你不需要太多的碎片来增强效力ADEP,“Sello说”这一结果表明该片段优先被泵作用“Sello说这些初步实验为抑制药物外排的新方法提供了”强有力的原理证明“最终,研究人员希望它可能成为可能

设计一种既能提供抗菌药物又能提供诱饵分子的药物该策略也可用于治疗癌症,Sello说有些癌症对药物没有反应,因为癌细胞有外排泵 该团队乐观地认为这种策略可以在化疗中得到广泛应用“Efflux泵是传染病治疗中噩梦场景的一部分,”Sello说:“有外排泵可以输出具有不同结构和作用机制的多种药物如果致病菌株获得编码这些外排泵的基因,那么它会突然变得对多种抗菌药物产生抗药性由于外排泵可能会影响甚至新开发的抗菌药物的效力,我们需要考虑如何规避这些外排泵“这项最新工作提出了一个很有前途的策略,即做出这样的出版物:Corey L Compton等,”基于片段的研究和抑制生物活性化合物流出的策略“,ACS Infect Dis,2014; DOI:101021 / id500009f来源:布朗大学图片:Corey Compton / Brown大学